CML HORIZON '14

CML Advocates Network’ünün (KML Hasta Savunucuları Network’ü) 2014 Yılının 2-4 Mayıs tarihlerinde, Sırbistan-Belgrad’ta gerçekleştirdiği CML HORIZON’ının (KML hakkındaki yeni gelişmeler) özet Türkçe çevirisidir.

CML Advocates Network'ün websitesinde yayınlanan orijinal dosyalara buraya tıklayarak ulaşabilirsiniz.

KML SAVUNUCULARI: Öğren, Paylaş, Büyü!

Savunuculuk (Advocates)-Toplantı 1: Bölgeleri sunmak-girişimler, öncelikleri ve her bölgenin ana zorlukları ve KML Network’ün onları nasıl yönlendirip yardımcı olduğu

Latin Amerika Pat Garcia-Gonzalez
17 Ülkede 24 organizasyon var KML ile ilgilenen ve bunlardan 10 tanesi de cmladvocates üyesi.

Afrika Bahija Gouimi
Güney Afrika’da yerel KML Network hasta organizasyonu, Kral Edward Hastanesinde, Güney Afrika KML hasta destek için kurulan KML SA organizasyonu desteği ile gerçekleştirildi. Workshoplar yapıldı; KML hasta dernekleri için iletişim stratejileri geliştirildi, hasta savunucu eylemlerinin gerçekleştirilebilme durumlarına odaklanıldı, kayıt sürecindeki zorluklara odaklanıldı. Okur yazarlık seviyelerine uygun olarak yayınlar geliştirildi. Ancak hala, ikinci kuşak TKI’lara erişim zorluğu, geç tanı, destek grubu eksikliği ve eğitim materyallerinin eksikliği mevcut.

Asya Pasific Zhengchen Liu
Endonezya ve Sri Lanka'da Kök hücre nakli yok. Taylan ve Malezya'da Dasatinip yok. Çin'de TKI (Tirozin Kinaz İnhibitörleri yani ilaçlarımızın genel adı) için ulusal kaynak yok (Yıllık harcama şu an Türkiye'deki Gleevec katkı payı yıllık harcamaya neredeyse eşit) Taywan,Kore, Tayland, Malezya, Avusturalya, Yen Zelanda'da kapasite eksikliği mevcut.

Kuzey Amerika Greg Stephens
Tedaviler pahalı ve sigortalar ilaçları karşılamıyor.

Avrupa Jan Geissler
28 üye eyalet, 24 resmi dil, 28 farklı tedavi sistemi, EMA onaylı ilaçlar ve bütçe mevcut. Klinik çalışmalar, ilaç güvenliği, araştırma, Avrupa devletleri arasında kanser politikası koordinasyonu mevcut. Özellikle Brussels'de hasta sesleri çok güçlü.

4 bölümde inceleyelim;

1) Batı Avrupa: Bağlılık, bakım kalite varyasyonları, yaşam yönetme kalitesi, tedaviyi durdurma çalışmaları yapılmakta
2) Doğu Avrupa: TKI jenerik ilaçlar, bakım kalitesine erişim mevcut
3) Doğu Avrupa ve Batı Asya: Laboratuarlara ve ilaçlara erişim, İmatinip muadilleri ve 2. jenerasyon TKI'lar, Bakım kalitesine erişim mevcut
4) Güney Doğu Avrupa: İlaç temini ve İmatinip muadilleri mevcut

Ülkeler seviyelerine göre:

• KML organizasyonları
• Yerel KML gruplarının tanışması, kaynaşması
• Ulusal seminerler, hasta bilgiler, internet ve sosyal medya, psikolog desteği ve
• Dünya KML gününün kutlamalarını

gerçekleştirmekteler.

Avrupa KML grubu, tavsiyeler ve dostane hasta hikayeleri ELN tavsiyeleri için 8 Pilot Bölge seçmiş. Eğitici videolar, TKI Yan etkileri, testler oluşturup cmladvocates'e iletiyorlar.

CML ADVOCATES nasıl yardımcı oluyor?

• Her zaman KML konusunda aktifler
• Başarılı verilerin paylaşılmasına yardımcı oluyorlar
• Bu paylaşımın devamını sağlıyorlar
• Avrupa seviyesinde birçok KML grupları ile birleşiyorlar
• Jenerik ilaçları takip ediyorlar
• ELN tasiyelerini iletiyorlar
• Araştırma grubu gibi çalışıyorlar

Medikal Toplantı 1-KML hakkında güncel bilgiler
Medikal Toplantı 2-KML dışındaki başka hastalıklar ve ilaçları ile etkileşim durumu
Medikal Toplantı 3-KML deki jenerik ve muadil ilaçlar
Medikal Toplantı 4-Tedavisiz remisyonda kalma ve KML’nin giderilmesi
Konularının Genel Özeti

KML'nin kronik safhası ve tedavi başarısı nelere bağlı?

Blast hücreye dönüşmeden alınan önlemlerde hayatı tehdit eden bir durum olmuyor. Eğer ilk fazda tedavi başarılı olursa hasta 'cured, iyileşmiş' kabul edilebilir. Ancak bu hayat boyu sürecek olan bir tedavi. Bu tedavinin iyi tolere edilebiliyor olması ve yan etkiye sebep olmaması gerekir. Bu yüzden, KML tedavisi hastaya çok fazla ilaç vermeden, doğru teşhis ile doğru ilaca yönlendirilmeli.

Alojenik kök hücre nakli %70 başarı sağlamakta, %20 1-2 yıl kadar kısa sürece ölüm riski taşımakta ve %50-60 da kronik fazdaki hastaya uygulanıp başka hastalıkları tetikleme riski mevcut.

İnterferon Alfa tedavisi, tek başına ya da cytarabin ile yapılabilmekte.

İmatinip Tedavisi

İmatinip tedavisi 'frontline' yani cephe tedavisi şeklini aldı. Çünkü, imatinip yaşam oranını %93'e çıkarttı. Ölüm oranları İmatinip sayesinde (imatinip öncesi tedaviler de baz alındığında) ciddi oranda azaldı. Bcr-abl/abl 3 ay sonunda verdiği verilerle aslında hayat boyu hakkında bir yoruma yapıyor.

İmatinip'in ilk 8 yıldaki yaşam oranı yüzde %83, ölüm oranı %7.

İmatinip %82 oranında imatinip tedavisini remisyona tamamlamayı başardı.

%55 hasta halen Imatinip çalışma tedavisinde ve hepsi de sitogenetik yanıta ulaştı.

İmatinip genel olarak iyi tolere ediliyor, ciddi bir problem yaşatmıyor hastalara. Bazı yan etkiler genel olsa da, bu yan etkilerden bazı hastalar fazlaca etkilenebiliyor.

Nilotinip ve Dasatinip

Bu iki KIT' de 'frontline yani cephe' tedavisi.

İmatinip, nilotinip, dasatinip KML için imatinip gibi yine ilk tedavi şekli olarak kabul ediliyor.

Imatinip Başarısız Olursa

Sitogenetik Yanıtı Tamamlama Oranı

*Bosutinib genel olarak, imatinib, dasatinib ve nilotinib’e karşı direnç gösteren ve iyi tolere edemeyen ve yan etki yaşayan hastalara uygulanan tedavidir.

**Ponatinib ise genel olarak bcr/abl/T315I mutasyonlu hastalara ve imatinib, dasatinib ve nilotinib’e karşı direnç gösteren ve iyi tolere edemeyen ve yan etki yaşayan hastalara uygulanan tedavidir.

TKI'lerin yan etkileri

İmatinib
Ödem, su birikimi, kas ağrısı, hipofosfatazya, ishal, bulantı
Dasatinib
Perikard, efüzyon, kanama riski, pulmoner arter, hipertansiyon
Ponatinib
Pankreatik enzim yükselmesi, hipertansiyon, deri toxitlenmesi, trombotik durumlarda değişim
Nilotinib
Pankreatik enzim yükselmesi, direk olmasa da yüksek bilirubin, qt uzaması, kardiyovasküler durumlar.
Bosutinib
İshal, bulantı, kusma

Ortak Etkileri
Myelomları bastırmak, hastalığı bastırmak, elektrotları sabit tutmak.

Peki, bu TKI larda başarısız olunursa, Omacetaxine rolü ne olur?

Omacetaxine 35 yıl önce KML tedavisi için keşfedilmiş bir yöntemdir. Şimdilerde, yukarıdaki ilaçların başarısız olması durumunda hastaya uygulanan bir yöntem. Sitogenetik yanıt başarısı %10 ve bu başarıda kalma süresi ise 12.2 ay (1 sene kadar)

İnterferon rolü ne olur?

Sitogenetik yanıt başarı oranı % 15

Sonuç

İmatinib iyi tolere ediliyor.

Nilotinib ve Dasatinib, İmatinib'den daha çabuk sitogenetik ve moleküler yanıt veriyor.

İmatinib'i tölere edemeyen hastalara Bosuninib veya Ponatinib veriliyor.

İnterferon ise, hamilelik durumunda kullanılıyor.

Erken teşhis çok önemli. Jenerasyon ilçlar, imatinib'e nazaran daha çabuk ve derin etki ediyor. Bu da blastik durumu uzaklaştırıyor. 2006 ve 2009 dan sonra, 2013 te de artık 1. aşama tedavi için, İmatinip, Nilotinib ve Dasatinib ile tedaviye başlanabiliyor. 2. aşama tedavilerde ise, Nilotinib, Dasatinib, Bosutinib ve Allo-SCT kullanılıyor. 3. Aşamada ise, Ponatinib ve Allo-sct. 2013 ten beri TKI ve INF. 5. ve son aşama, kilometre taşları ise erken MR ve CMR'dir.

Buna göre ELN tavsiye edilen Tedavi Politikası

1. Teşhis: İmatinib 400 mg ya da Nilotinib 300 BID ya da Dasatinib 100 mg olmalı.
2. Aşamada, yukarıdaki ilaçlara karşı tolere edememe durumu var ise, 2. aşamada izin verilen ilaçlardan herhangi birine başlanabilir. Ama 1. aşama ilk teşhis ilacı işe yaramıyor ise, imatinib'i diğer 2. aşama bir ilaçla değiştirebilir (mutasyon olasılığı ve yan etkiler düşünülerek). Örneğin;
• Nilo'yu Dasa ile ya da Bosu'yu Pona ile,
• Dasa'yı Nilo ile ya da Bosu'yu Pona ile,
• Alojenik Kök hücre nakli
3. Eğer bu aşamada da durum değişmiyor ise, çare
• Ponatib’ e başlanacak
• Alojen kök hücre naklini düşünmek
• Deneysel çalışmalara katılma
4. Baştan sona kadar her ne aşamada olursa olsun, eğer T315I mutasyonu var ise, Ponatinib'e başlanacak, donör arayışına girilecek, ve allojen kök hücre nakli düşünülecek.

Kök hücre naklinin rölü? (Blast kriz ya da ilk fazda yapılması durumu)

TKI'ler etkiliği olduğu için artık çok fazla önerilmiyor ancak hala KML den tek kurtuluş yolu olarak görünüyor. Ancak, artık mecbur olmadıkça hastalar istemiyor. 1982-2010 Hammersmith Hastansi, 710 KML hastasını yaşatmayı başarmış kök hücre nakli ile. Erken teşhis edilen KML hastalarına yapılan Kök hücre nakli, daha çabuk ve derin yanıtlar vermekte.

Artık kök hücre nakli tedavi seçeneklerinde ilk sırada yer almıyor. Eğer;

• KIT'lere hasta para ödüyorsa,
• KIT'lerden sonuç alınamıyorsa
• Ve çok ciddi bir karar olduğu için

ilk başvurulan bir yol değil.

KML KIT'lerınde uzun süre devam eden yan etkiler ve mobiditiler

Dünyanın bir çok yerinde, ilk aşama tedavi dendiğinde akla imatinib, nilotinib ve dasatinib , 2. aşama deyince akla Bosunitib ve Ponatinib gelmekte.

Amaç; Hayat kalitesini arttırmak ve yan etkileri azaltmak. Bu ilaçların genelde uzun vade kullanımlarında en büyük yan etki Toksisite’dir!

Uzun Dönem: Imatinib

Onay yılı 2001, en uzun süreli gözlemlere sahiptir

Genelde yan etkiler ilk 2 yıl deneyimleniyor.

Yorgunluk, kas-iskelet sistemi ağrıları, ishal bazı hastalar arasında görülen yan etkilerdendir. Ciddi / potansiyel geri dönüşsüz toksisite ölümcül hepatotoksisite nadir durumlarda görülür.

Uzun Dönem: Dasatinib

Onay yılı 2006

Genelde yan etkiler ilk 2 yıl deneyimleniyor.

Akne, baş ağrısı, gastro intertinal rahatsızlıklar, plevra efüzyon (ilaç dozuna, yaşa, akciğer rahatsızlıkları, kardiyo vasküler rahatsılıklar ve hipertansiyon) %1 den küçük oranda görülür, büyük oranda geriye döndürülebilir.

Uzun Dönem: Nilotinib

Onay yılı 2007

Genelde yan etkiler ilk 2 yıl deneyimleniyor

İsilik, baş ağrısı, gastro intertinal rahatsızlıklar, bazı hastalarda ise pankreatik ve yüksek glisemik sorunlar görülebiliyor -%7 den küçük.

Bir veya daha yüksek yan etki yaşayan hasta ve ani ölüm oranı.

Uzun Dönem: Bosutinib

Onay yılı 2012

İshal, gastro intestinal rahatsızlıklar, karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikler. Bu konudaki diğer veriler sınırlı olduğu için bir genelleme yapılamıyor.

Uzun Dönem: Ponatinib

Onay yılı 2012

İsilik, kas-iskelet rahatsızlıkları, hiper tansiyon. Ciddi denebilecek vazo-oklusif rahatsızlıklar iki yılın sonunda %15 hasta etkilenmiş. Ancak yeterli veri yok.

Normal Hayatta KML

Tek bir ilaç alınıyor ise sorun yok ancak ya başka rahatsızlıkları olan hastalar, mesela şeker, tansiyon, astım vs.

Araştırma ve doğru dozu bulmak yapılması gereken tedavi. 2 ilaç reaksiyon yapabilir ya da yiyecekler ilaçlarla çakışabilir.

İlaçlar alındıktan 20 dk sonra etkileri yaparlar. Kendi vücudunuzu tanımanız ve ilaçlarınız size yaptığı yan etkileri ayarlayıp ilaçların zamanlarını kendinize göre ayarlayabilirsiniz.

Bu duruma göre;

Bosutinib: Yemekle beraber
İmatinib: Öğünde, büyük bir bardak su ile
Dasatinib: Yemekle ya da yemeksiz
Panotinib: Yemekle ya da yemeksiz
Nilotinib: Yemeksiz (yemekten 1 saat önce veya yemekten 2 saat sonra. Yutmakta zorlanırsan bir çay kaşığı elma sosu ile birlikte kapsülü yutabilirsin.)

PH etkisi

Bazı TKIların (Tyrosine-kinase-inhibitors) çözünürlüğü pH değerine bağlıdır. Genel olarak, PPI (proton pump inhibitors) ve H2-antagonistlerinden kaçının, antasitler TKI alımından 2 saat önce ya da 2 saat sonra tatbik edilebilir.

Olası Etkileşimler

Aynı enzimlerin farklı substratlarından dolayı rekabet içine giren metabolizma. Bosutinib, Dasatinib, Imatinib, Nilotinib, Ponatinib ve bazı ilaçlar; izoenzim CYP3A4'ün substratlarıdır.

TKI ve Cytochrom-P450-systemi (CYP)

TKIs CYP tarafından esas olarak metabolize edilir, bu nedenle TKI, CYP enzimlerinin substratlarıdır.

CYP3A4 Inhibitörleri (Engelleyici)

Inhibitörler, enzimleri bloklarlar. Düşen metabolizma -> düşük inaktivasyon -> daha aktif ilaçlar -> daha yüksek ilaç seviyeleri -> daha zıt ilaç etkileşimleri

CYP3A4 Inducerları (Tetikleyiciler)

Inducerlar, daha fazla enzim üretilmesine sebep olurlar. Artan metabolizma -> daha inaktif ilaçlar -> daha düşük ilaç seviyeleri -> daha düşük ilaç etkileri -> etkisiz terapi

Potansiyel etkileşime giren bazı bitkiler

Meyve sularının her türlüsünden, tam bir meyve, marmelat, limon, greyfurttan enzimlerinden dolayı ilaç saatlerinde kaçının. Özellikle greyfurt günlük veya 200ml'lik kullanımda bile CYP3A4 enzimini engelleme potansiyeline sahiptir.

Klinik çalışma yok ancak, bazı hastaların metabolizmalarının genetik farklılığa dayanması ve bu genetik farklılığının CYP2D6, CYP2C19 enziminden olabileceği tahmin ediliyor. Çünkü ilaçlar CYP3A4 enzimini kullanmakta.

İmatinib ve Muadilleri

Sorunlar:

• İmatinib maliyeti
• Muhtemel üretici fabrika işlemleri
• Hasta metobolizma, tolere edebilme
• Genel olarak muadillerin yeterli ve güvenli test zamanına sahip olmamaları

Türkiye'de kullanılan Jenerik Formül (N=145)

Hindistan'da kullanılan Jenerik Formül (N=213)

Muadiller:

• Orjinal ilaçlardan daha az maliyetli oldukları (50 kat daha ucuza mal ediliyorlar)
• Tedavi seçeneklerini çoğaltmaları
• Tedaviye katılacak hastaları çoğalması (ekonomik yönden )
• Yaşayan KML hasta profilini yükseltmeleri
• ANCAK, aynı zamanda, güvenli, etkin ve nicelikliler mi, sorularını da beraberinde getiriyorlar.

Muadiller çıktığı sürece bu sorular/sorunlar devam edecek.

TKI'lar ve Tedaviye ara verme durumu

Durumu stabil olan veya hastalık oranında çok ufak oynamalar olan hastaların bazılarında, takip bırakılmamak şartı ile, ilaç kullanımına hamilelik ya da bir başka tedaviden dolayı ara verilip tekrar başlanması durumunda en baştaki tedavi başarısı tekrar elde edilebiliyor.

Peki ne kadar süre ile tedaviye ara verilebilir?

Bu genel olarak klinik çalışmalara dayandığı için 3-4 aylık periodlarda test edilmiş. Ancak, hamilelik için ilaca ara verip, doğumdan sonra da hastalık ilerlemesi kaydedilmediği için sadece kontrollerle hayata devam eden hastalar var. Çünkü hastalık, aynı ilaç kullanımı durumundaki gibi stabil kalabiliyor.

Bu süreçlere bir kaç defa tekrarlandığında ise, yeniden başlanan tedavi yine başarılı oluyor. Bu ilaç bırakma süreleri daha da uzatılabilinir mi sorusunun cevabı üzerine halen çalışılmakta.

İnterferon ve TKI'lar

Imatinib ve interferon tedavisinin birleşmesi

Fransız ve Nordik çalışma grubu Pegile İnterferon, Alman CML çalışma 4 ise normal interferon kullanmış

Pegile edilmiş interferonun daha ve iyi etkili olduğu söylenebilir. Testler bunu gösteriyor. İnterferon proteine tutturuluyor, haftada bir kez hastaya enjekte ediliyor. Güvenli olduğu biliniyor ve düşük yan etkilere sahip.

Molekuler yanıtta olan hastalara Pegile edilmiş interferon tedavisi
imatinib+PegIFN (imatinibi bırakıp, peg. İnterferona geçen hastalar)

KML Çalışması V (Tiger Study/Kaplan Tedavisi)

3 yıllık veriler ışığında, TKI ve interferon çalışmasını yapmış Alman KML Çalışma Grubu

İnterferon, en ilkel tedavi yöntemi ancak yüksek miktar hastalarda çok fazla yan etki yapıyor. Bu çalışmada ise, imatinib ile durumu uzunca süre stabil olan hastalar uygulanıyor. İlacı bırakan hastalar, kendilerine doktor kontrolünde 1 ya da 2 hafta da bir (düşük miktarlı) iğne yapıyorlar. Az miktarda interferon ile daha az yan etki yaşıyorlar. Bu konudaki datalar oldukça iyimser. Test çalışmaları halen devam etmekte.

Not: Savunuculuk (Advocates) Toplantıları ile ilgili bölümler yukarıdaki özetin içine serpiştirilmiştir.

Çeviri: Ozgun Tansoker Danaci

Fotoğraf galerisine ulaşmak için buraya tıklayabilirsiniz.